En décembre 2019, un virus de la famille des coronavirus est apparu dans une région située au centre de la Chine. Quelques semaines plus tard (janvier-février 2020), il a été baptisé d’abord 2019-NCOV, puis finalement Covid-19. La famille des coronavirus provoque des infections respiratoires chez l’homme qui peuvent aller du simple rhume au syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS). Comme une trainée de poudre, le virus s’est rapidement rependu à travers le monde, d’abord en Europe puis désormais en Afrique. Le monde s’est retrouvé dans l’obligation de développer des armes efficaces pour faire face à la pandémie.
Naturellement les Chinois étaient les premiers à entrer dans la danse. Ainsi, plusieurs molécules, de façon isolée ou en association ont été testées pour essayer de trouver une arme efficace qui va contrer le grand monstre invisible. Parmi ces molécules se trouve en bonne place l’hydroxychloroquine, dérivé de la chloroquine, molécule faisant partie de l’arsenal thérapeutique utilisé pour traiter le paludisme depuis des dizaines d’années. En effet, dans un essai clinique randomisé (avec affectation des patients dans chaque groupe par le simple fait du hasard), sur un échantillon de vingt-quatre patients, les Chinois avaient annoncé avoir obtenu des résultats plutôt satisfaisants en termes d’efficacité de l’hydroxychloroquine sur le Covid-19. En réaction à cette annonce chinoise, le Pr Didier Raoult, directeur de l’Institut hospitalo-universitaire méditerranée infection de Marseille a saisi la balle au bond pour annoncer à son tour des résultats montrant une efficacité spectaculaire de l’hydroxychloroquine sur le Covid-19. Comme les Chinois, dans un essai clinique randomisé le Pr Raoult a montré l’efficacité de l’hydroxychloroquine sur le Covid-19.
Accueillis avec un certain enthousiasme, les résultats de l’équipe de Pr Raoult ont par la suite suscité une énorme polémique au sein du microcosme des chercheurs, qui à ce jour ne se dégonfle pas.
Pourquoi les résultats du Pr Raoult ont suscité autant de polémique ? Que lui reproche donc la communauté scientifique ?
Pour vous aider à comprendre la controverse née des résultats d’essais cliniques publiés par le Pr Didier Raoult, nous vous présentons ci-dessous un bref aperçu du processus de développement de médicaments dans le but de vous fournir des éléments d’appréciation nécessaires, afin que vous puissiez juger par vous-même la pertinence ou non des résultats objet de la polémique.
1) Phase physico-chimique
Classiquement, le développement d’un médicament commence par l’extraction du principe actif du végétal, de l’animal, du minéral ou alors par sa synthèse en laboratoire. Après extraction du principe actif, l’étape suivante est sa synthèse pour avoir des quantités importantes nécessaires pour la réalisation des tests indispensables. Interviennent ensuite plusieurs études chimiques ayant pour but la caractérisation physico-chimique du principe actif (sa structure chimique, ses isomères, sa solubilité éventuelle dans l’eau ou dans tout autre solvant…). Cette analyse chimique est suivie d’études galéniques qui aboutissent sur la production des formes pharmaceutiques (comprimé, gélule, sachet, solution buvable, injection…) et l’ajout des expients à la molécule active.
2) Phase préclinique
A la fin de cette phase de laboratoire, on passe à l’expérimentation animale encore appelée phase préclinique. Comme son nom l’indique, cette phase se déroule exclusivement chez les animaux dans le but de ne pas exposer les humains en première ligne d’une substance dont on maitrise rien en terme d’efficacité et de toxicité. Sont réalisées à cette phase des études pharmacologiques : pharmacodynamie (étude de l’action de la substance sur l’organisme), pharmacocinétique (devenir de la substance dans l’organisme) et des études de toxicologie (toxicologie générale, toxicologie de la fonction de reproduction, des études de mutagène et des études de cancérogène). En clair, il s’agit d’étudier l’efficacité et la toxicité de la substance chez l’animal. Autrement dit voir si la substance étudiée est susceptible d’entrainer des effets délétères sur l’organisme, tels que la stérilité, des malformations, des cancers etc. A la fin de cette étape, les substances ayant montré une efficacité certaine et une toxicité non rédhibitoire peuvent continuer à être testées à la phase des essais cliniques sur l’homme. Les molécules qui ne montrent aucune efficacité ou qui ont une toxicité importante vont voir leur développement s’arrêter à cette étape.
3) Etudes cliniques
Ces études se déroulent chez l’homme et font suite aux études de toxicité, de tolérance et d’efficacité réalisées chez l’animal. Le passage à l’homme est décidé lorsque, au terme des études toxicologiques, pharmacologiques, galéniques et de marché, il est possible d’espérer, pour le produit: un effet thérapeutique et une sécurité d’emploi. Les études cliniques chez l’homme sont schématiquement divisées en quatre phases.
1- Phase I des essais cliniques : elle vise à déterminer les conditions de tolérance humaine. A cette phase on détermine la posologie entrainant les premiers effets indésirables, la posologie entrainant les effets pharmacodynamiques souhaités et les caractéristiques pharmacocinétiques. Cette phase se déroule chez des volontaires sains, sur des petits effectifs (12-20 personnes).
2- Phase II des essais cliniques : Elle vise à déterminer les conditions de l’efficacité et à définir les modalités thérapeutiques. Sont déterminés à cette phase : la relation dose-effet du produit sur un petit nombre de patients (30-50 patients), la dose qui sera utilisée à la phase III, la posologie, le rythme et la durée d’administration. S’ajoutent à ceci, la définition des symptômes traduisant l’effet thérapeutique espéré, la définition des symptômes révélant les effets indésirables…
3- Phase III des essais cliniques. Il s’agit ici d’étudier l’efficacité thérapeutique d’une molécule (sur plusieurs centaines ou milliers de patients). L’effet thérapeutique est apprécié sur un groupe homogène de patients souffrant de la maladie à traiter et recevant le produit étudié. Il est mesuré sur un paramètre précis et étudié de manière comparative à un groupe identique de patients (groupe témoin) recevant, soit un placebo, soit un produit de référence (médicament reconnu actif sur cette indication). A l’issue de cette phase, si l’efficacité de la molécule est avérée et qu’il n’y a pas de notion de toxicité rédhibitoire, le promoteur de l’étude formule une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM).
4-phase IV des essais cliniques. Les études de cette dernière phase ont lieu après l’autorisation de mise sur le marché et permettent de déceler des événements indésirables rares non décelés sur des effectifs restreints de la phase III et débouchent sur la pharmacovigilance.
Voila donc résumé le processus de développement d’un médicament conformément à la réglementation internationale en vigueur. Notons qu’entre l’extraction de la substance active et l’autorisation de mise sur le marché il s’écoule entre 9 et 12 ans. Nous savons que vous êtes en train de vous dire que, mais le Pr. Raoult n’a pas passé 12 ans à évaluer l’efficacité de la chloroquine sur le Covid-19 ? Effectivement vous avez raison et vous allez savoir pourquoi.
Etant donné l’urgence de la situation, le Pr. Raoult a utilisé la stratégie dite de repositionnement qui consiste à évaluer l’efficacité d’un médicament sur une pathologie donnée alors que celui-ci est déjà utilisé pour une autre. En clair on cherche à trouver une nouvelle indication à un médicament qui en a déjà une. Partant de ce postulat, étant donné que la chloroquine, connu pour être un anti-palustre, a déjà montré son effet antiviral in vitro, il était donc logique de réaliser une étude clinique tentant à montrer son efficacité sur le Covid-19. En raison du fait que comme anti-palustre, la chloroquine a déjà subi tous les tests de tolérance, de toxicité et d’efficacité aussi bien chez l’homme que chez l’animal, une reprise de ces tests pour une autre indication n’est pas nécessaire, surtout qu’on est dans une situation d’urgence thérapeutique. C’est la chose la plus rationnelle à faire.
Donc le Pr Raoult a réalisé directement une étude de phase III, rappelez-vous, une phase qui a pour objectif l’évaluation thérapeutique d’une molécule sur des centaines voire des milliers de patients avons-nous dit. Or, pour cette étude (randomisée), le Pr Raoult n’a utilisé qu’un maigre échantillon de 24 patients. Cet échantillon est insuffisant pour réaliser un essai clinique avec une puissance suffisante. La puissance d’un essai étant sa capacité à démontrer une différence entre des groupes de patients soumis à des traitements différents. Le nombre de sujets inclus est en effet un paramètre fondamental dans la détermination de la puissance d’un essai clinique. Il est ici reproché au Pr. Raoult d’avoir tiré des conclusions définitives concernant l’efficacité de l’hydroxychloroquine sur le Covid-19, à partir d’une étude clinique avec aussi peu de patients. Raison pour laquelle l’idée d’aller devant une agence de médicament pour la demande d’AMM de l’hydroxychloroquine pour cette indication (anti-Covid-19), ne lui a même pas traversée l’esprit. Donc les critiques dont fait l’objet le Pr Raoult à propos de ce premier essai clinique sont uniquement d’ordre méthodologique, et concerne l’étroitesse de son échantillon qui est loin d’être représentatif. Dans l’une des ses interventions, il a déclaré je cite « je regarde les patients avec des yeux de clinicien et non de méthodologiste », autrement dit, il a la ferme conviction quant à l’efficacité de l’hydroxychloroquine sur le COVID-19. Malheureusement pour lui, les agences de médicaments ne se basent pas sur la conviction aussi ferme soit-t-elle, mais sur des données obtenues à partir d’une démarche scientifique rigoureuse et respectant tous les principes méthodologiques. Etant donné qu’il avait la ferme intention de faire bénéficier l’hydroxychloroquine à tous ses patients, voulant se couvrir, le Pr. Raoult, a demandé pour cela, l’autorisation du ministre de la santé et non celle de l’agence nationale de sécurité de médicaments (ANSEM).
Entre-temps, la Chine a rendu public des résultats d’une deuxième étude randomisée, menée sur 30 patients, qui n’a pas montré de différence en terme de durée d’hospitalisation ou d’amélioration des symptômes entre les patients ayant reçu de l’hydroxychloroquine et le groupe contrôle, qui n’a eu que les soins standards. Ces résultats ont été qualifiés même de décevants par l’équipe chinoise. En tenant sans doute compte des résultats de l’équipe chinoise et de la fragilité de la méthodologie utilisée par le Pr. Raoult, le ministre, conseillé par son comité scientifique, a rendu une copie mi-figue, mi-raisin, autrement dit, oui à la chloroquine chez les patients Covid-19, mais sur les seuls patients hospitalisés dans un état grave. Décision politique et non scientifique. Non satisfait de l’avis plutôt ambiguë du ministre de la santé, le Pr. Raoult a décidé de traiter tous les patients diagnostiqués dans son institut avec de l’hydroxychloroquine associée à l’azytromycine. En prenant cette décision, le Pr. Raoult fait fi des principes éthiques qui stipulent que c’est uniquement dans le cadre d’un essai clinique qu’un médicament qui n’a pas d’AMM peut être administré à des patients, tout administration d’un médicament dépourvu d’AMM à des patients en dehors de ce seul cadre, constitue une violence flagrante des principes éthiques.
Au regard de la polémique autour des résultats publiés par le Pr. Raoult, un essai clinique européen sur le Covid-19, baptisé DISCOVERY, coordonné par la France et qui était sur le point de démarrer, a connu un amendement substantiel de son protocole. Avec une adjonction d’un cinquième bras (bras hydroxychloroquine). Le promoteur de cet essai a demandé et obtenu en un temps record, toutes les autorisations des instances habilitées. Ainsi, dans quelques semaines, une réponse claire pourra être apportée sur l’éventuelle efficacité de l’hdroxychloroquine sur le COVID-19. Pour les mêmes raisons, le CHU d’Angers vient aussi de lancer sa propre étude baptisé Hycovid, avec 33 centres en France, là aussi les résultats sont attendus dans quelques semaines.
Le Pr Raoult, reconnu dans son domaine comme l’un des meilleurs de sa génération, n’est pas du genre à se laisser démonter aussi facilement. En pleine tourmente médiatique, convaincu de l’efficacité de l’hydroxychloroquine sur le Covid-19 et de peur d’être pris de cours, il vient d’annoncer avoir mené deux autres études ces derniers jours. La première, non randomisée, menée sur 36 patients indique que le traitement est associé à une réduction de la quantité de virus dans le nez. On peut noter que 6 patients ont été sortis de l’analyse parce qu’ils se sont aggravés ou ont eu d’effets indésirables graves, avec notamment un décès, cela revient à ne garder dans l’analyse que des patients qui vont mieux.
Lorsqu’on regarde de près cette étude avec l’œil de méthodologiste, elle soulève plusieurs critiques. On souligne en premier lieu le faible effectif de patients, comme nous l’avons déjà dit, il est difficile de montrer une différence entre deux groupes de patients avec un effectif de participants aussi faible (étude avec très peu de puissance). On note ensuite un biais de sélection, en effet, l’étude n’est pas randomisée, autrement dit c’est l’investigateur qui décide à qui il va donner le traitement. On perd alors la notion fondamentale de comparabilité initiale obligatoire entre deux groupes soumis à de traitements différents, garantie par le seul principe de randomisation. L’équipe de Pr. Raoult a retiré de l’analyse statistique, 6 patients, ce qui crée un biais d’analyse. Ceci revient en quelque sorte à réaliser une analyse per protocole, c'est-à-dire ne prendre en compte lors de l’analyse que des patients ayant suivis le traitement du début à la fin sans entorse. Ce type d’analyse n’est pas approprié pour une étude de ce type qui est une étude de supériorité, avec aussi peu de patients (écart important entre l’effectif analysé et l’effectif inclus). Il fallait pour cette étude une analyse en intention de traiter. Dans ce cas, les données de ces 6 patients allaient être prises en compte en y affectant des coefficients négatifs, autrement dit ces patients devaient être considérés comme en échec. Donc, cette étude fait l’objet de plusieurs biais : effectif réduit, biais de sélection et biais d’analyse. Ceci est largement suffisant pour susciter des doutes, concernant la solidité des résultats présentés.
Pour la seconde étude, qui porte sur plus de 80 patients, on peut noter qu’elle ne comporte pas de groupe contrôle. En clair, le traitement a été donné à tous les patients, sans comparaison possible. L’équipe de Pr. Raoult conclut que 97.5% des participants n’avaient plus de virus détectables dans le nez au bout de 5 jours. Cette deuxième étude pose aussi un problème, à cause du fait qu’elle n’a pas de groupe contrôle. Dans une étude clinique, il faut évidemment un groupe témoin pour pouvoir évaluer l’efficacité d’un traitement. En effet, si l’on observe dans un seul groupe de patients traités par un médicament une amélioration, après traitement, par rapport à la situation antérieure, cette différence peut être due au traitement mais aussi bien à un phénomène de régression vers la moyenne, à une évolution spontanée de la maladie, à un effet de prise en charge médicale, à la conviction du médecin dans le traitement…Rien ne permet dans ce cas d’isoler le facteur traitement.
Comme on peut le comprendre, le Pr. Raoult, imminent chercheur, aux compétences internationalement connues, s’est laissé peut être prendre au piège de la course de vitesse liée à l’urgence de trouver coût que coût des armes efficaces contre ce monstre invisible. Il a manqué semble-t-il l’occasion d’être pionnier d’une étude réalisée dans les règles de l’art avec des résultats incontestables. Décidément il se base plus sur son instinct, son intime conviction que sur une démarche scientifique dénuée de toute approximation pour venter l’efficacité de l’hydroxychloroquine sur le Covid-19. Il a peut être raison, mais la démarche et la méthodologie choisies sont loin de satisfaire le microcosme des chercheurs. Dire ceci n’enlève rien à la considération qu’on peut avoir pour l’homme, le cher Maitre, l’éminent chercheur. Faut-il en situation d’urgence s’affranchir des règles méthodologiques, réglementaires et éthiques qui régissent la recherche et la pratique médicale ?
Les essais DISCOVERY et HYCOVID étant désormais lacés, en raison de l’ampleur de la pathologie, dans quelques semaines, la période d’inclusions sera terminée et l’analyse statistique des données suivra très rapidement. A ce moment, la polémique née des résultats de l’équipe de Pr. Raoult trouvera alors épilogue. L’heure de « pendre » le Pr. Raoult au croc du boucher n’est pas encore arrivé ; celle de l’installer sur le trône d’empereur à la couronne en or (suivez mon regard) non plus. Un camp sortira forcement vainqueur à l’issue de DISCOVERY et HYCOVID.
Quelle est en attendant la position de l’Afrique face à cette polémique ?
L’Afrique n’est évidemment pas restée en marge de la polémique suscitée par les résultats publiés par le Pr Raoult sur l’efficacité supposée de la chloroquine sur le COVID-19. En effet, depuis la première publication de Pr. Raoult, beaucoup de choses circulent sur les réseaux sociaux, faisaient quasiment toutes l’apologie de l’efficacité de la chloroquine sur le Covid-19. Les Africains à tort ou à raison (l’avenir nous le dira), se sont massivement rangés derrière le Pr Raoult. Aussi, beaucoup ont trouvé judicieux de constituer des stocks de chloroquine pour une utilisation future. Même certains Africains de la diaspora se sont tournés vers leurs pays d’origine pour commander plusieurs boites de chloroquine, étant donné que la dispensation de médicaments en Europe est bien encadrée. A ce jour, quasiment tous les patients Africains du Covid-19 ont bénéficié de la chloroquine de la part des équipes médicales qui se référent à la seule opinion d’un expert, le Pr. Raoult et non à des preuves factuelles irréfutables. Tout ceci est dénué de sens et de fondement scientifiques. Au regard de ce qui vient d’être dit, nous ne pouvons que lancer un seul message, aux frères et sœurs Africains, celui de la prudence. En effet, les Africains ferraient mieux d’utiliser l’argent qu’ils sont en train de dépenser pour faire des stocks de la chloroquine dans l’achat de tout le nécessaire requis pour la prévention. Cette prudence vaut aussi pour des prescripteurs. Malgré les différentes études présentées par le Pr. Raoult, la chloroquine n’a pas encore donné des preuves solides et confirmées de son efficacité,
(A Suivre)
Dr Bédel Mpari
Neuropharmacologue et neurodéveloppementaliste
Diplôme inter-universitaire de Formation des investigateurs aux essais cliniques de médicaments (DIU-FIEC), de l’université de Marseille
CHU de Brazzaville
Enseignant vacataire à l’Université Marien-Ngouabi